A defesa contra o câncer

Comentários desativados em A defesa contra o câncer

Fortalecer o sistema imune do próprio corpo está produzindo resultados promissores na luta contra a malignidade

Se Michelle Boyer tivesse recebido seu diagnóstico de câncer de pele avançado e agressivo em 2010, em vez de em 2013, ela quase certamente estaria morta agora. Um melanoma, a forma mais letal de malignidade cutânea, tinha se espalhado de uma pinta em suas costas para seus pulmões, e ela sabia que seu prognóstico era sombrio. Mas no início de maio de 2013, a jovem, de 29 anos, residente em Seattle, no estado de Washington, iniciou uma série de tratamentos revolucionários, alguns dos quais só se tornaram disponíveis em 2011, que levaram seu sistema imune a identificar, atacar e encolher os tumores. Embora Boyer ainda tenha câncer e os medicamentos imunoestimulantes tenham prejudicado seu corpo, ela está grata por estar viva e espera que seu atual regime terapêutico, ou o próximo, acabem por lhe proporcionar os tipos de resultados milagrosos sobre os quais outros pacientes têm falado na internet. “A essa altura, esta é minha vida”, resume ela. “As pessoas acham que seria realmente muito difícil continuar otimista, mas como para mim isso parece normal, o esforço não é tão grande quanto se poderia pensar.”

Karen Koehler, de 59 anos, professora de educação especial aposentada de Park Ridge, em Nova Jersey, pode ter ganhado a loteria imunoterapêutica logo em sua primeira tentativa. Aparentemente, ela foi curada de um tipo diferente de câncer, em seu caso leucemia, após uma única infusão, no início de 2015, com algumas de suas próprias células imunes que haviam sido geneticamente modificadas para combater sua malignidade de maneira mais agressiva. O tratamento, que só durou algumas horas, a levou por vários dias à unidade de terapia intensiva (UTI) porque seu sistema imune estimulado tornou-se perigosamente acelerado e superativo. Este inesperado revés foi seguido por várias semanas em uma cama hospitalar comum. Mas apenas um mês após o tratamento, exames de varredura não revelaram mais quaisquer sinais de câncer em seu corpo.

Boyer e Koehler são duas dos milhares de pacientes com câncer que se submeteram a vários tipos de imunoterapia nos últimos cinco anos. Suas experiências ilustram tanto a promessa como os desafios dessa abordagem fundamentalmente nova para tratar de câncer; um método que, em vez de inundar o corpo com substâncias químicas tóxicas ou bombardeá-lo com radiação de fora para dentro a fim de matar células cancerosas, energiza as células e os sinais moleculares complexos e altamente interativos de suas redes de defesa para executar esse trabalho internamente. Os resultados, até agora, têm sido encorajadores; a imunoterapia está se tornando rapidamente um pilar — juntamente com cirurgia, rádio e quimioterapia — de tratamento para alguns tipos de cânceres.

Em ensaios clínicos de uma nova imunoterapia para uma forma altamente agressiva de leucemia, 90% dos pacientes tiveram uma remissão completa: médicos não conseguiram detectar nenhuma evidência da doença em qualquer parte de seus corpos. Embora alguns possam acabar sofrendo uma recidiva, um reaparecimento de seu câncer, para muitos outros a resposta parece ser uma cura permanente. Em outros ensaios, mais da metade dos pacientes com melanoma avançado que recebeu imunoterapia podem agora contar suas expectativas de vida em anos, em vez de meses. A imunoterapia, resume Gary Gilliland, presidente e diretor do Centro Fred Hutchinson de Pesquisa de Câncer em Seattle, “é uma verdadeira mudança de paradigma em nossa abordagem do tratamento de câncer”.

Ainda estamos vivendo, assumidamente, o começo do processo. Estender a expectativa de vida para alguns anos, no caso de alguns tipos de câncer, significa que pacientes ainda morrem da doença. Por esta razão, cientistas continuam experimentando diferentes maneiras de estimular e intensificar a resposta imune, inclusive por meio de vacinas, vírus, células geneticamente modificadas e comprimidos [ver quadros nas páginas 72 e 76]. Eles também estão começando a combinar essas abordagens para ver se podem ajudar mais pacientes, e talvez com menos efeitos colaterais. Mas já não há qualquer dúvida de que médicos podem acessar e utilizar o sistema imune para vencer o câncer em pelo menos parte dos casos. “[Estamos] no fim do começo” da história da imunoterapia”, avalia Eric Rubin, vice-presidente de oncologia clínica global nos Laboratórios de Pesquisa Merck.

SUCESSO LÍQUIDO

O sonho de combater o câncer com o sistema imune remonta a pelo menos 125 anos, até William Coley, médico de Nova York que injetou bactérias em alguns de seus pacientes de câncer em um esforço para revigorar os poderes naturais de cura de seus corpos. De início, sua abordagem foi adotada por alguns outros médicos, mas ela foi sendo gradualmente abandonada após sua morte, em 1936, para ser substituída por avanços em quimioterapia e, mais tarde, tratamentos hormonais e com anticorpos, que exibiram resultados mais consistentes em um número maior de pacientes.

A ideia de reforçar o sistema imune, no entanto, nunca perdeu inteiramente seu atrativo, promovido em parte pelo Instituto de Pesquisa Oncológica, uma entidade filantrópica com sede em Nova York, fundada em 1953 pela filha de Coley. Nas últimas décadas, à medida que a biologia molecular melhorou a compreensão científica do sistema imune, de como ele funciona e por que falha, pesquisadores de câncer ampliaram seu arsenal com armas imunológicas mais potentes.

Entre os alvos mais atraentes para essas armas têm estado cânceres dos sistemas circulatório e linfático, como leucemia e linfoma. Essas doenças ocorrem quando vários tipos de células progenitoras, chamadas células-tronco, que normalmente originam células sanguíneas vermelhas e brancas (entre outros tecidos), passam, ao invés, por uma mutação e crescem descontroladamente, superando em número as células saudáveis e privando o corpo de suas funções vitais. Muitos desses chamados tumores líquidos se formam quando algo dá errado com uma parte do sistema imune denominada células B. Normalmente essas células geram anticorpos contra bactérias e vírus. (Células B também ajudam a coordenar várias outras respostas imunes, juntamente com outro grupo de células, chamadas células T.) Mas quando células B se tornam cancerosas, destroem o corpo de dentro para fora.

No final do século 20, pesquisadores desenvolveram o equivalente biológico de um míssil teleguiado que se ligava a uma proteína de células B (CD20) que podia ser encontrada em suas superfícies em um estágio específico, mais tardio, de suas vidas. Apelidado rituximabe, esse chamado anticorpo monoclonal sinalizava às células T que fizessem algo que normalmente não fazem: atacar e destruir essas células B mais velhas, portadoras da proteína CD20.

O problema era que a CD20 não é um marcador específico de câncer. Ela aparece tanto em células B normais como naquelas perigosas, portanto, a droga matava igualmente células saudáveis e cancerosas. Ocorre, porém, que a maioria das pessoas pode viver sem células B. (O mesmo não é verdadeiro para células T, como a morte de milhões de pessoas infectadas com o vírus da aids, que visa as células T, demonstra tragicamente.) E depois que o efeito da droga passava, a maioria dos pacientes acabava produzindo novamente células B por si mesmos, a partir do estoque de células-tronco em suas medulas ósseas. Ensaios clínicos conduzidos na década de 1990 demonstraram que a combinação de quimioterapia e rituximabe era particularmente eficaz contra cânceres baseados em células B.

A leucemia de Karen Koehler se originou de células B mutadas, mas o rituximabe deixou-a muito doente e parecia ser apenas parcialmente eficaz, então ela parou de tomá-lo. Além disso, testes indicaram que seu câncer resistiria à quimioterapia padrão. Como a malignidade estava piorando rapidamente, seus médicos sugeriram um tratamento imunológico experimental personalizado para combater sua forma de leucemia. Ela concordou.

A meta do novo tratamento era destruir todas as células B de Koehler, como o rituximabe faria, mas com duas diferenças fundamentais. Uma proteína diferente (CD19) nas células B era o objetivo. E, em vez de usar uma droga adicionada para pintar um alvo nessa proteína para que fossem atacadas por células T que já se encontravam no corpo de Koehler, os médicos optaram por uma abordagem mais direta. Eles removeram algumas de suas células T e as modificaram geneticamente para atacar a CD19 automaticamente, sem qualquer indução, ou estímulo.

Pesquisadores chamam essas células “turbinadas” de células T que expressam um receptor quimérico de antígenos, ou simplesmente CAR-T, na sigla em inglês. Elas exibem algumas das características de células T assim como de células B, evocando antigas criaturas mitológicas chamadas quimeras, supostamente constituídas por animais diferentes. A terapia CAR-T ainda é experimental, mas espera-se que o Food and Drug Administration (FDA), o órgão do governo americano que controla alimentos e medicamentos, considere aprovar o tratamento para uso generalizado no ano que vem.

As células CAR-T que visam a [proteína] CD19 se multiplicaram tão rapidamente dentro do corpo de Koehler que a única bolsa de células modificadas que ela recebeu em 10 de fevereiro de 2015 destruiu todas as suas células B. Ao contrário de outros pacientes, no entanto, seu corpo parece ter esquecido como produzir células B saudáveis. Felizmente, existe uma forma de contornar esse problema: todos os meses, ela recebe uma infusão de várias horas de duração, de anticorpos artificiais, chamados gamaglobulinas, para ajudar a protegê-la contra infecções. As infusões são um incômodo demorado, que consome tempo, reconhece ela, mas “não é quimioterapia; portanto, vou me submeter a elas”.

A terapia CAR-T atingiu Koehler com algo que pode ser pior do que a náusea provocada pela químio: uma tempestade chamada síndrome da liberação de citocinas. Essa reação ocorre quando muito mais células T que o normal são ativadas de uma só vez, provocando uma “enxurrada” de sinais químicos, chamados citocinas, que o sistema imune usa para se comunicar. O resultado pode ser um perigoso frenesi de atividade, uma ameaça à vida do paciente, em que células imunes destroem tecidos saudáveis, provocando uma falência múltipla de órgãos.

Para Koehler, a tempestade se abateu dura e rapidamente. Ela se sentiu terrivelmente mal apenas uma hora depois de receber suas próprias células T modificadas. Ao cair daquela noite, ela estava na UTI, onde permaneceu por oito dias, e durante metade desse tempo esteve em coma, completamente irresponsiva. Koehler não tem nenhuma memória do que aconteceu ali, mas se lembra das alucinações que teve alguns dias mais tarde, quando pediu às enfermeiras que a ajudassem a embalar o almoço para uma dupla de golfistas muito famosos. Koehler é fanática por golfe desde 1999, quando começou a praticar o esporte como um meio para conhecer homens, inclusive aquele que mais tarde tornou–se seu marido.

Quando Koehler finalmente saiu do hospital, no início de março de 2015, ela estava incrivelmente fraca, mas se recuperando rapidamente. Um teste de medula óssea não indicou nenhuma evidência de câncer, e três semanas depois ela estava de volta no campo de golfe com o marido. A tempestade de citocinas foi terrível, mas, ao contrário da quimioterapia, os efeitos desaparecem em poucas semanas e não fizeram com que ela perdesse seus cabelos. Felizmente, dado que tempestades de citocinas são bastante comuns em tratamentos com células CAR-T, médicos começaram a aprender até que ponto pressionar pacientes como Koehler para obter o maior benefício sem arriscar suas vidas.

A terapia com células CAR-T tem de ser projetada e produzida sob medida para cada paciente. Produzi-las para todos os pacientes com leucemia e linfoma que talvez queiram se submeter a ela será um desafio, assim como extremamente caro, embora ainda seja prematuro saber exatamente quanto as CAR–Ts custarão, porque até agora elas só foram utilizadas em pesquisas acadêmicas. Robert Preti, fundador da PCT, uma fabricante de células CAR-T, está trabalhando para aprimorar o processo de produção; ele acredita que isso envolve principalmente problemas de engenharia que serão resolvidos com mais anos de trabalho duro.

O outro grande desafio para o uso do tratamento CAR-T é traduzir seu sucesso de cânceres líquidos para tumores sólidos, como os que formam nódulos nas mamas, na próstata, nos pulmões, na pele e em outros tecidos. Um obstáculo é que células CAR-T têm dificuldade para sair da corrente sanguínea a fim de encontrar um tumor sólido, explica Ira Mellman, que é vice–presidente de imunologia do câncer na Genentech. No sangue, as células tumorais líquidas são relativamente fáceis de localizar. Mais importante ainda é que, enquanto CAR-Ts podem eliminar células B em cânceres sanguíneos e linfáticos, não existe nenhuma célula comparável em tumores sólidos sem a qual pacientes poderiam viver.

ESTADO SÓLIDO

Tumores sólidos apresentam outras dificuldades para tratamentos imunes. Eles muitas vezes estão cercados por uma matriz de tecidos conjuntivos e de outros tecidos, que impedem células de entrarem na massa maligna. Além disso, a pressão interna de um tumor sólido costuma ser maior que a de seus arredores, o que tende a eliminar os sinais químicos que o sistema imune usa para acusar a presença de células anormais, sem mencionar muitas drogas.

No entanto, esses tumores exibiram certa vulnerabilidade. Em 2011, o FDA aprovou um anticorpo monoclonal chamado ipilimumabe para tratar casos avançados de melanoma. Ao contrário da terapia tradicional, o ipilimumabe não é projetado para matar tumores diretamente; em vez disso, ele libera os “freios” biológicos que alguns tipos de cânceres são capazes de aplicar ao sistema imune, liberando as defesas do corpo para realizarem um trabalho melhor.

O melanoma tem o desagradável hábito de ludibriar as células do sistema imune. Os nódulos de células cancerosas têm uma variedade de proteínas malformadas na superfície, que células T supostamente devem detectar, cercar como enxames e destruir antes que o crescimento anormal tenha oportunidade de ficar maior. Mas de vez em quando um tumor incipiente desenvolve um jeito de enviar sinais químicos que informam às células T que está tudo bem, que baixem a guarda e não ataquem.

Com efeito, as células cancerosas sequestraram uma característica normal do sistema imune: um mecanismo de segurança que segura as agressivas células de defesa do corpo antes que elas comecem a danificar tecido saudável. Mais especificamente, esse mecanismo de segurança consiste em uma série de assim chamados checkpoints, ou portões de entrada, que tanto reúnem as células de defesa para um ataque ou as desligam, dependendo de quais sinais químicos estão presentes. (Se esses checkpoints porventura alguma vez ficassem presos na posição “aberta”, a reação imune resultante provavelmente mataria uma pessoa mais rápido do que qualquer tumor maligno seria capaz de fazer.) Ao produzirem proteínas que bloqueiam o sistema de checkpoint, células cancerosas impedem o sistema imune de reunir forças para se defender e combater o câncer. Bloquear esse falso sinal com o ipilimumabe ou outro dos chamados inibidores de checkpoint desperta novamente as células imunes, permitindo-lhes, mais uma vez, que visem e ataquem seus alvos.

O ipilimumabe logo provou ser eficaz em câncer do pulmão e melanoma, e empresas farmacêuticas começaram a desenvolver outras drogas que empregavam a mesma estratégia. O ex-presidente dos Estados Unidos Jimmy Carter, de 91 anos, cujo melanoma havia se espalhado para seu cérebro, tomou uma droga dessas, pembrolizumabe, e anunciou no final de 2015 que o medicamento tinha eliminado todos os seus tumores.

Michelle Boyer, em um regime de tratamento semelhante e com uma doença similar, não teve tanto sucesso. E isso é um enigma. Alguns pesquisadores especulam que a idade avançada de Carter pode tê-lo ajudado. Células cancerosas mais velhas têm mais mutações, então seu sistema imune talvez só tenha necessitado de um único estímulo para liberar as células T que já estavam ali. Comparativamente, em alguns pacientes as células T talvez nunca tenham conseguido penetrar no tumor e, portanto, não havia nada ali para desbloquear. Em outros pacientes, as células T parecem estar no lugar certo, mas ainda assim a droga não funciona; talvez porque múltiplos passos precisam ser desobstruídos, desbloqueados. Um estudo de 2015 publicado no New England Journal of Medicine mostrou que um número maior de pacientes com melanoma reagia melhor quando recebiam dois inibidores de checkpoint (pontos de controle) em vez de um.

Ainda assim, médicos não são bons em prever quem responderá a qual inibidor de checkpoint ou a qual combinação de tratamentos; por essa razão, Boyer e pacientes como ela têm de continuar experimentando com diferentes terapias. Hoje, pouco mais de 20% dos pacientes com melanoma avançado em ensaios clínicos obtêm uma resposta completa de inibidores de checkpoint, enquanto pouco mais da metade alcança algum resultado. Para confundir as coisas ainda mais, alguns tumores que parecem atrair poucas células T ainda assim respondem a inibidores de checkpoint, enquanto as drogas às vezes não têm nenhum efeito sobre outros tumores que contêm muitas células T; isso sugere que o câncer está aplicando outros truques.

Esse quadro tornou a escolha de um tratamento eficaz contra tumor sólido para uma pessoas em particular uma questão de tentativa e erro, como ilustra a experiência de Boyer. Dois anos após a cirurgia para remover a pinta maligna de suas costas, ela soube que o melanoma havia reaparecido e estava se espalhando por seus pulmões e tórax. Como as massas agora eram grandes demais para serem removidas, Boyer concordou com seus médicos em participar de um ensaio clínico no início de 2013, que a injetaria com altas doses de interleucina-2 (IL-2), um de dezenas de sinais químicos diferentes que ajudam a aumentar a capacidade do sistema imune para combater câncer. De início, a droga pareceu interromper o crescimento de seus tumores, mas após três meses, exames de varredura mostraram que a malignidade estava progredindo novamente.

Boyer então optou por um segundo ensaio clínico, desta vez combinando o recém-aprovado inibidor de checkpoint ipilimumabe com mais outra molécula de sinalização imune conhecida como IL-21. Em poucas semanas, porém, os efeitos colaterais do tratamento com IL-21 (náuseas, diarreia e dor insuportável) se tornaram tão incapacitantes que ela teve de parar com as injeções, embora continuasse recebendo o ipilimumabe. No final de 2013, alguns dos focos cancerosos haviam começado a se expandir, e por isso sua equipe médica optou pela radioterapia para tentar limitar o crescimento. Na primavera do ano seguinte, alguns desses tumores estavam menores, mas tinham surgido outros novos em sua cabeça e nas mamas.

Uma cirurgia eliminou o caroço em seu seio, e duas outras terapias imunoestimulantes pareciam manter o resto de seus tumores sob controle por algum tempo. Em janeiro de 2015, no entanto, ficou claro que ela precisava de outro plano de ação: novos focos tinham começado a crescer em seu cérebro, mama e abdômen. Um mês depois, ela entrou em um ensaio clínico que combinava ainda outro inibidor de checkpoint com uma droga que supostamente deve retardar o crescimento de tumores. No momento em este artigo foi impresso, os focos cancerosos de Boyer permaneciam estáveis, e alguns deles até regrediram um pouco.

Não há como negar que tantos tratamentos castigaram o corpo de Boyer. Ela passa suas noites e muitos de seus dias em um sofá felpudo e macio para descansar suas costas. Ela vai trabalhar como engenheira estrutural na maioria das manhãs, nas semanas em que está livre de sua sexta e atual rodada de tratamento. Caso contrário, ela se entretém jogando jogos de videogame — Call of Duty é seu favorito. Tudo dito, porém, ela não se arrepende de tentar seis regimes diferentes de imunoterapia até agora. “Parece-me que alguns desses tratamentos talvez tenham desacelerado o crescimento um pouco”, opina ela. Um de seus médicos, recorda Boyer, “disse que parte do jogo para melanoma não é necessariamente encontrar o tratamento certo agora, mas manter-se viva por tempo suficiente até que eles encontrem o tratamento correto”. E é isso o que ela está fazendo e até agora aceita sua atual qualidade de vida.

OLHANDO PARA A FRENTE

Como Boyer e outros pacientes estão vivendo tempo suficiente para sentir alguma satisfação, Mellman, da Genentech, está empolgado. Para imunoterapias, as possibilidades começaram a se converter em resultados reais em pacientes, alegra-se ele. Pesquisadores já não se preocupam mais se suas pesquisas realmente acabarão ajudando alguém; agora eles podem empregar seu tempo aprimorando tratamentos eficazes. “Precisamos encontrar os limites e as limitações e descobrir como contorná-los”, resume Mellman, mas “esta é uma maneira incrivelmente inspiradora e empolgante de praticar ciência.”

Futuramente, o processo de selecionar um tratamento imunológico se tornará mais lógico, acredita ele. Um paciente com um tumor sólido poderá se submeter inicialmente a uma biópsia para verificar a presença de células T. Se houvesse células T suficientes no tumor, a pessoa provavelmente receberia um único inibidor de checkpoint ou talvez vários. (Atualmente, o FDA aprovou três inibidores de checkpoint, porém há mais de uma dezena deles em desenvolvimento.) Se o tumor ainda não atraiu muitas células T, médicos podem tentar várias outras técnicas tanto para arregimentar as células imunes como para chamar a atenção do sistema imune para o crescimento anormal antes de abrir os checkpoints, ou portões de entrada.

Pesquisadores também estão considerando como usar o tratamento padrão para câncer, inclusive a rádio e quimioterapia, para reforçar a resposta imune. Matar um determinado número de células tumorais com doses mais baixas de rádio ou quimioterapia deveria liberar uma grande quantidade de detritos celulares do tumor, alertando assim o sistema imune para enviar células T para qualquer crescimento anormal que ainda persista. (Atingir o equilíbrio ideal pode ser complicado porque já foi demonstrado que quimio e radioterapia em excesso também suprimem partes do sistema imune.) Então, a adição de um inibidor de checkpoint talvez seja capaz de combater eficazmente o câncer enfraquecido antes que este tenha uma chance de se recuperar. Mas cientistas apenas começaram a testar essas hipóteses.

Finalmente, à medida que mais e mais imunoterapias forem aprovadas pelo FDA, elas apresentam um desafio não médico inteiramente diferente: o preço. Combinar terapias aumenta o custo do que já são tratamentos consideravelmente caros. O mercado global para medicamentos oncológicos atualmente se aproxima de US$ 100 bilhões por ano, de acordo com a IMS Health, uma empresa de dados médicos, mas executivos de empresas farmacêuticas reconhecem que as seguradoras e o público não se mostrarão dispostos ou capazes de combinar indefinidamente drogas que podem chegar a US$ 150 mil ou mais por paciente. Eles estão de olho em melhorias de produção/fabricação, doses mais baixas e períodos de tratamento mais curtos, entre outras abordagens, para reduzir o custo final de tratamento.

Mesmo as terapias curativas atuais estão longe de serem perfeitas. Koehler ainda tem alguns efeitos remanescentes de seu tratamento. Ela se cansa mais facilmente do que antes. Se for almoçar com amigos, ela pode não ter a energia para dar uma caminhada mais tarde com seu marido. “A parte mais difícil agora é [saber] até onde [posso] me forçar”, reconhece ela. Mas Koehler é capaz de desfrutar da aposentadoria que solicitou quando sua primeira terapia não funcionou. Ela joga golfe, excursiona e se exercita andando com raquetes de neve quando o tempo permite. Inspirada pelos cães terapêuticos que a visitaram durante sua permanência no hospital, ela leva seu próprio Golden Retriever, chamado CJ, para a escola de ensino médio local, para ajudar a aliviar o estresse de exames entre os alunos ali. Médicos oncologistas acreditam que a imunoterapia em breve lhes permitirá dar a muitos pacientes mais oportunidades similares para desfrutar uma perspectiva de vida nova, produtiva e estendida.

Fonte: Scientific American Brasil